EU CEP証明書申請

原薬（API）をEU市場に導入するための主要な方法は、CEP認証とASMF登録の2つです。本稿では、EDQMの審査を通じてCEP証明書を取得し、製品が迅速に欧州市場へアクセスできるようにするための要点を整理します。

CEPの概要

欧州薬局方（European Pharmacopoeia：EP）の各モノグラフへの適合性証明書（Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia：CEP）とは、医薬品原料、特に原薬（API）がEPのモノグラフおよび一般原則に適合していることを証明するために、EDQMが発行する証明書です。

EDQMは1994年以降CEP証明書の発行を担っており、審査を一元化することで承認プロセスを簡素化し、複数国での登録における製薬企業の時間およびリソースを大幅に削減します。CEPが付与されると、当該医薬品原料は欧州経済領域（EEA）内で直接上市可能であることを意味し、上市の効率が大きく向上します。

CEPの発行は、当該API製造所がEDQMのGMP適合性確認を通過したことを意味し、製造プロセスおよび製品品質がEPの厳格な基準を満たしていることを担保します。これにより、医薬品の安全性および有効性の確保に資するものとなります。

CEP保有者は、製品品質に影響し得る変更を反映するため、EPの改訂動向を継続的にフォローし、必要な変更届出および再登録を実施して、継続的な適合性を確保することが求められます。したがってCEPは、医薬品原料の品質に関する認証であると同時に、継続的な更新を要する動的なプロセスでもあり、保有者は欧州薬局方の改訂に追随し、医薬品分野の継続的な進展に対応する必要があります。

CEPの対象となる製品

• EP収載品目：有効成分、生薬、生薬製剤
• 動物由来の伝達性海綿状脳症（TSE）伝播リスクを有する物質：出発物質、中間体、試薬等

CEPの対象外となる製品

• 欧州薬局方に収載されていない成分（TSE CEPを除く）
• 欧州薬局方の要求事項を満たさない物質
• 生物由来製品または動物組織抽出物
• ヒト由来物質、血液由来物質、ワクチン
• 製剤

CEP申請および審査プロセス

申請提出

申請資料はEDQMのオンラインポータル等、指定の方法により提出し、通常は所定の申請手数料が発生します。

書類審査（ファイルレビュー）

EDQMの専門家が一次確認を行い、申請が完備しているかを確認します。必要に応じて追加情報または追加資料の提出を求められる場合があります。

商業化（上市）履歴、明確なサマリーおよび記載内容に関する情報：

• 当該製品が欧州で上市されている場合、上市に関する情報をすべて提示する
• 同一製品が既にASMFで登録されている場合、関連情報を提示する
• 製品に関する追加情報を提示する（網羅的であるほど望ましい：会社名、製品名、国、登録日）
• 不純物ガイドラインの適用性および適用限界

ファイルレビュー段階で技術審査に進める準備が整っているかを判断するための一般的な観点：

• クラス1溶媒の記載および試験の有無、ならびにモニタリング戦略
• 無菌製品における無菌性バリデーションデータの有無
• 複数の合成ルートが並行して存在し、かつ有意な差異があるか
• 薬局方モノグラフにおいて、定性試験が定量試験に置換されているか

技術審査

資料の完備が確認された後、EDQMの評価チームが申請ドシエを詳細に評価し、組成が欧州薬局方の要求事項に適合しているかを判断します。

関連ガイドライン：

化学的純度および微生物学的品質に関するドシエ内容

化学的純度に関する適合性証明書（CEP）新規申請で観察された主な不備（トップ10）

GMP適合性確認

申請プロセスには、API製造所に対するGMP適合性確認（査察を含む場合あり）が含まれることがあります。

工程由来不純物をどのように管理するか？

• 方法1：APIの品質規格において不純物を測定する
• 方法2：出発物質または中間体において、不純物を許容限度（またはより厳格な限度）で測定する、または工程内管理（IPC）の管理手段として測定する
• 方法3：出発物質または中間体において、IPCの管理手段として不純物を測定し、APIの不純物に対する許容限度（またはより緩い許容限度）を判定基準として用いる。この方法では、不純物の移行およびあらゆる状況を明確化する必要があり、後続工程での追加試験は不要となります。本オプションは、API中の実測不純物レベルが許容限度の30%未満である場合に適用可能です
• 方法4：工程パラメータおよび残留不純物への影響（不純物の挙動・除去を含む）を十分に理解していることを前提に、APIの不純物限度が許容限度を下回る場合、不純物の分析試験を不要とする

評価プロセス中、必要に応じてEDQMは申請者に対し照会（質問）を行い、追加情報の提出を求めます。

決定

評価完了後、EDQMはCEPを発行するか否かを決定します。要件を満たす場合はCEP証明書が発行され、満たさない場合は申請が却下される可能性があります。

変更申請および再登録

CEP保有者は、EPの改訂に応じてCEP内容を更新する必要があります。また、医薬品原料の製造プロセスや品質管理方法に変更がある場合は、EDQMに変更申請を提出しなければなりません。必要に応じてCEPの再登録も行います。

• 変更の届出：Do & Tell

IN：即時届出

AN：年次届出

• 軽微変更：承認が必要

届出および重大変更のいずれにも該当しない変更は、原則として軽微変更に自動分類されます（例：工程管理中に代替可能な無機塩の導入）。

• 重大変更：承認が必要

不純物プロファイルおよび物理化学的性質が不変であっても、合成ルートが異なる場合は新たなCEPが必要です。重大変更については、EDQMと協議（コンサルテーション）することで申請可能です。

• 再登録（5年後）

有効期限の6か月前に申請し、以後は恒久的に有効となります。

• EPモノグラフに基づくCEP証明書の更新（EDQM主導）

EPの関連セクションが改訂されると、EDQMは該当するCEP保有者に書簡を送付し、以下を通知します：

• 最新のモノグラフ章に従った適合性検討データの提出
• 関連するすべての物質が最新章に基づき適合しているかの明確化
• 最終製品にその他の不純物が含まれるか否か

CEP申請資料および手数料

申請情報モジュールおよび様式

• M1

CEP申請書（申告製品名、工場情報、請求情報および関連宣誓事項を含む）、カバーレター、専門家のCV（履歴書）。

• M2

QOS（Quality Overall Summary：品質概括資料）。本書類には固定の様式要件があり、許可なく変更することはできません。

• M3

CTD本文。ICH要件に従い、英語またはフランス語で作成可能です。英語を推奨します。

文書形式はeCTDに変換する必要があります。2020年1月以降、すべての提出物で受理される形式はeCTDのみとなっており、通常は商用eCTDソフトウェアにより作成・公開されます。

品質パートのCTD内容についてはガイダンス文書を精読することを推奨します。記載要件はM4Q（R1）とは大きく異なります。

適合性証明書（CEP）申請の電子提出に関するガイダンス

CEP手数料

EDQMは以下のプログラムに対して手数料を徴収しており、申請種別により金額が異なります。

• CEP申請
• CEP変更申請または更新申請
• 技術助言ミーティング（Technical Advisory Meeting）
• 査察
• 個別コンサルティング（特定イベントのみ）

CEPとASMF

CEPおよびASMFはいずれも、製剤の販売承認申請（MAA）を支援するために用いられます。両ルートの共通点および相違点を表にまとめます。

CEP 2.0について

ユーザー体験および情報透明性の向上を目的として、EDQMは2023年6月1日に新たなCEP 2.0標準の実施を発表しました。CEP証明書様式、申請資料、データベース等を含む9領域で変更が行われます。

現時点でEDQMはCEP保有者に対しCEP 2.0への切替を求めていませんが、全保有者の移行を促進するため、改訂申請を発行する可能性があります。

CEP 2.0の詳細はこちらをご参照ください。

Proregulationsは、専門的かつ効率的なサービスによりCEP証明書の申請（ファイリング）支援を提供し、欧州ならびに欧州薬局方の地位を認めるカナダ、オーストラリア等の市場への参入を加速します。サービスにご関心がある場合、または詳細が必要な場合は、お問い合わせください。