EU ASMF規制ガイドライン

本記事では、内容、適用範囲、登録手続の観点で米国DMFとは異なる、欧州連合（EU）のActive Substance Master File（ASMF）制度に焦点を当てます。

ASMFの概要

ASMFは、旧称European Medicines Master File（EDMF）であり、有効成分（API）に関する機密情報を含む技術文書です。API製造業者がEMA（欧州医薬品庁）またはEU加盟国の医薬品当局に提出し、ヒト用医薬品および動物用医薬品の製剤の販売承認申請（MAA）または販売承認変更（MAV）を支援する目的にのみ使用できます。

ASMFは、API製造業者の知的財産またはノウハウを保護しつつ、MA申請者または承認取得者が、APIならびに製剤の品質について全面的な責任を負えるようにすることを目的としています。

ASMFは、以下の種類のAPI申請に適用されます：

• 新規API
• 現時点でEP（欧州薬局方）または他加盟国の薬局方に収載されていないAPI
• EPまたは他加盟国の薬局方に収載されているAPI

なお、バイオ医薬品はASMFの対象外であり、血液製剤については別途Plasma Master File（PMF）が適用されます。

ASMF登録プロセス

API製造業者によるASMFの登録には、製剤のMA申請と併せて審査されるLetter of Authorization（LOA）が必要です。ヒト用医薬品に関連するASMFは、電子コモン・テクニカル・ドキュメント（eCTD）形式での提出が求められます。動物用医薬品に関連するASMFは、適切にeCTDまたはNeeSで提出できます。

提出ルートおよび手順

1. ASMF文書を作成する

2. 2週間前までにASMF登録番号の付与申請を行い、EMEA/ASMFリクエストフォームを提出する

3. ASMF登録番号を取得する

4. CESPオンラインポータル経由で提出し、LOAを提出する

5. 登録完了後、リンク審査（linkage review）に向けた準備待ちとなる

6. リンク審査後、当該製剤がDCPの対象である場合、他国において追加のリンク審査が必要となる

電子提出ルート。

eCTD提出に関するガイドライン。

審査プロセス

ASMFの審査プロセスは、ASMFに紐づく製剤の販売承認申請の審査プロセスと整合しています。

1. ASMF保有者が製剤申請者に対して参照許諾を付与し、製剤はCHMPによるASMF審査のための許諾（LOA）を提出することでASMFを参照できる

2. 製剤の申請を提出する

3. CHMPまたは加盟国医薬品当局による技術審査

4. 追加情報の要求および回答

5. 製剤が承認され、当該製剤に対してASMFを使用可能となる

ASMF自体に対する「承認／却下」はなく、補足資料（supplement）を継続的に提出して当局からの回答を得るプロセスとなります。製剤が別のNPやMRPで使用される場合、またはASMFが別の製剤申請で使用される場合には、ASMFの再審査が必要になります。

照会・回答（Q&A）プロセス

Worksharing手続

ASMF評価の調和を図り、所管当局、ASMFおよびMA保有者の規制対応負担を軽減するため、Worksharing Procedure（WP）が設けられています。WPは、各加盟国の規制当局が同一版のASMF-ARを共有できるようにすることを目的としています。

WPのプロセス

1. 主たるRMSがASMFを審査する

2. ASMF-ARをデータベースにアップロードする

3. マスターCMSがARの品質審査を実施し、確認および論点提起を行う

4. サブRMS/CMSがARの品質審査を実施し、確認および照会を行う

5. マスターRMSがARを改訂し、データベースにアップロードする

WPの利点

• 評価作業の重複の削減
• 評価判断の調和
• 当局ごとの要求差異に起因するASMFの頻繁な更新の抑制
• 審査担当者の時間およびリソースの節約
• ASMFに関する規制運用の効率化

WPは単一国審査では顕著な利点がない場合もありますが、DCP、MRP、または一国でのNP後に他国のNPを考慮して収載する場合などに大きく有用です。

ASMF提出における情報要件

ASMFの全体内容には、詳細な科学的情報を含める必要があります。ASMF提出は、Applicant Portion（Public Portion、AP）とRestricted Portion（Confidential Portion、RP）に区分されます。

AP

API製造業者が製剤のMA申請者または承認取得者に提出します。主として製剤企業に開示可能な情報と位置付けられます。ただしAPも機密文書であり、ASMF保有者の書面同意なく第三者へ提出することはできません。

RP

製造工程、品質管理、プロセスバリデーション等を含み得る、より詳細な情報であり、API製造業者が審査当局へ直接提出します。

Module 1

- カバーレター

- Letter of Access

- 提出詳細フォーム

- エキスパートの履歴書（CV）

Module 2：QOS（AP&RP）

- 2.3 QOS

- 2.3.S 原薬（API）

- 2.3.S.1 基本情報

- 2.3.S.2 製造

- 2.3.S.3 特性解析

- 2.3.S.4 原薬の品質管理

- 2.3.S.5 比較製品

- 2.3.S.6 包装材料および容器

- 2.3.S.7 安定性

- 2.3.A 付録

- 2.3.A.1 設備および機器（生物由来製品またはバイオテクノロジー応用製品）

- 2.3.A.2 外来性因子の評価（2.3.A.1の実態に基づく記載）

- 2.3.A.3 添加剤

- 2.3.R 地域特有情報

Module 3

a. RPに詳細情報がある場合、フローチャートおよび簡潔な説明のみでよい。ただし（最終製品が追加滅菌されない場合）滅菌工程の完全なバリデーションデータはAPに必要である

b. 詳細情報

c. 申請者または承認取得者に関連する情報のみ提供すればよい

d. 申請者または承認取得者への関連性の有無にかかわらず、工程に特有のパラメータを提示する

e. 工程に関連する不純物を提示し、当該不純物については、申請者が最終原薬で管理不要である旨の確認（affirmation）を提示できる

f. 製造工程の詳細記述、原材料管理およびプロセスバリデーションに関する情報。

より詳細な情報はこちらをご参照ください。

ASMFでよく見られる不備

ASMF提出資料を作成する際は、複数回の補正を回避するため、関連規制および要件を慎重に調査し、十分に理解する必要があります。ASMFでよく見られる不備には以下が含まれます：

• 出発物質の定義が不十分で、出発物質の再定義が必要となる
• API製造で使用する主要溶媒にClass I溶媒が混入する可能性に対する管理戦略が欠如している
• 出発物質または中間体における不純物の挙動（消失）または移行に関する検討が不足している、または不十分である
• API中の潜在的な遺伝毒性不純物に関する検討が不足している、または不十分である
• API製造中に元素不純物が意図的に導入される可能性に関する議論が不十分、または欠如している
• N-ニトロソアミン不純物のリスク評価が不十分、または未実施である
• 原薬の出荷判定および安定性の品質規格に結晶性および微生物学的項目を含めていない

Proregulationsの専門チームは、EUのASMF制度を深く理解しており、規制要件を満たす適切なASMF作成について豊富な実績があります。当社サービスにご関心がある場合、または詳細が必要な場合は、お問い合わせください。

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