体外診断用コンパニオン診断薬（CDx）機器の開発および戦略

コンパニオン診断は、併用される医薬品の安全性および有効性の確保に不可欠であり、個別化医薬品開発のプロセスを加速し得ます。本稿では、体外コンパニオン診断用試薬の沿革、開発戦略、ならびにグローバル規制について概説し、体外診断用医療機器（IVD）業界の参考情報として提供します。

コンパニオン診断の概要

コンパニオン診断（Companion Diagnostics：CDx）は体外診断（IVD）のサブセグメントであり、特定の医薬品の使用に関して安全性および有効性に関する重要な情報を提供し得る体外診断用医療機器の一類型です。

コンパニオン診断は、診断機器および対応する医薬品の添付文書（表示）に規定されるとおり、治療薬（類似の治療薬を含む）と併用して使用されます。

2014年8月6日、米国食品医薬品局（FDA）は「In Vitro Companion Diagnostic Devices Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff（業界およびFDA職員向け 体外コンパニオン診断用医療機器ガイダンス）」の最終版（正式版）を公表し、コンパニオン診断の概念を初めて明確に提示しました。

1998年、FDAは初のコンパニオン診断製品であるHerceptin-HER2を承認しました。現在までに、FDAは合計57件のコンパニオン診断キットを承認しています。腫瘍関連の適応が93%を占めます。腫瘍は遺伝子変異に起因することが多く、コンパニオン診断の価値を示しています。ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織検体が全体の69%を占め、血液検体の割合は増加傾向にあります。

FDA承認のコンパニオン診断は、主として以下を含む（ただしこれらに限定されない）方法論に基づいています：

• 免疫組織化学（IHC）
• 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）
• 発色 in situ ハイブリダイゼーション（CISH）
• ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）
• 次世代シーケンシング（NGS）

コンパニオン診断の意義

コンパニオン診断製品は、以下の観点から、対象となる治療薬を安全かつ有効に使用するうえで重要です：

• 特定の治療薬から最も高いベネフィットが期待される患者の同定
• 特定の治療薬の使用により重篤な副作用リスクが高まる可能性のある患者の同定
• 安全性または有効性の向上を目的として、治療選択肢（例：投与タイミング、用量、投与中止）を調整するための患者反応のモニタリング
• 特定の医薬品で安全性・有効性が研究により確認されている患者群を同定する一方、他の患者群では当該治療薬の安全性・有効性に関する情報が不十分である場合の層別化

開発の沿革

初期の探索段階

1998年：HercepTest

Dako（Agilent Technologies）が開発した初の承認コンパニオン診断であり、HER2遺伝子の過剰発現を検出・解析し、乳がん患者がHerceptin（トラスツズマブ）治療の適格候補であるかを判断する補助として用いられます。

2004年：EGFR Assay

FDAは、非小細胞肺がん患者がゲフィチニブまたはエルロチニブ治療の適格候補であるかを判定するための、Roche社のCobas EGFRコンパニオン診断用試薬を承認しました。

精密医療の台頭

2010年：BRAF V600E Assay

FDAは、メラノーマ患者におけるBRAF阻害薬Zelboraf（ベムラフェニブ）の適格性を判定するため、Roche社のCobas BRAF V600Eコンパニオン診断用試薬を承認しました。

2011年：KRAS Mutation Test

KRAS遺伝子変異検査は、大腸がん患者におけるErbitux（セツキシマブ）およびVectibix（パニツムマブ）への反応性を判定するために使用されます。

2012年：ALK Fusion Gene Test

FDAは、非小細胞肺がん患者におけるクリゾチニブ（Xalkori）治療の適格性判定に用いるVysis ALK Break Apart FISHコンパニオン診断用試薬を承認しました。

マルチ遺伝子パネルおよびNGS検査の段階

2013年：FoundationOne CDx

Foundation Medicineは、精密がん治療に向けたFoundationOneマルチ遺伝子検査パネルを上市しました。

2017年：FDAが初のNGS遺伝子パネルを承認

FoundationOne CDxは、がん領域のコンパニオン診断として初のNGS遺伝子検査パネルとしてFDAにより承認されました。

2018年：MSK-IMPACT

MSKで開発されたMSK-IMPACTコンパニオン診断用試薬は、344遺伝子を対象とするマルチ遺伝子検査としてFDAにより承認されました。

グローバル規制基準およびガイダンス

米国（FDA）

FDAは、グローバルのコンパニオン診断市場において、最も早期に制度整備が開始され、発展が迅速で、規制文書が最も充実しており、承認までのパスウェイが最も明確な医薬品規制当局です。そのため、米国の規制運用経験は重要な参照価値を有します。

欧州（EMA）‍

中国（NMPA）‍

開発手法および戦略

コンパニオン診断には、主に共同開発（co-development）、ブリッジング（bridging）、フォローオン（follow-on）の3つの開発手法があります。

共同開発（Co-development）

FDAは、コンパニオン診断用試薬企業が医薬品の創薬・開発企業と緊密に連携し、共同開発によりコンパニオン診断用試薬と対応医薬品の同時承認（co-approval）を、より経済的に達成することを推奨しています。

共同開発とは、コンパニオン診断用試薬と対応医薬品の開発プロセスを臨床試験データと完全に同期させ、相互にエビデンスを補完・検証するものであり、コンパニオン診断の臨床データを構築するうえで最も強固なアプローチでもあります。

治療薬とコンパニオン診断用試薬の有効な共同開発には、両製品の開発プログラムの調整（関連するすべてのFDA審査部門とのインタラクションを含む）が通常必要となります。

共同開発に関するより詳細なガイダンスは、こちらをご参照ください。

特長

• 医薬品の臨床試験に参画
• 対応医薬品と同時に承認
• FDAが推奨する最適かつ費用対効果の高いアプローチ

ブリッジング（Bridging）

申請対象のコンパニオン診断用試薬が、主要有効性試験で使用された臨床試験用アッセイ（Clinical Trial Assay：CTA）と同一でない場合、FDAはブリッジング試験の実施を求めます。

元の臨床試験検体を解析し、両手法の性能特性が非常に類似していることを示します。

ブリッジング開発戦略の一般的なプロセス：

CTA陽性およびCTA陰性の検体を、申請対象のコンパニオン診断製品で再検査

コンパニオン診断とCTAの一致性（コンコーダンス）を評価

CTAからコンパニオン診断製品へのブリッジング臨床データを構築

特長

• 医薬品の臨床試験に参画しない
• 対応医薬品と同時に承認

フォローオン（Follow-on）

コンパニオン診断企業に医薬品企業パートナーがいない場合、または初回の臨床試験で使用された検体が入手できない場合、フォローオン・アプローチにより分析性能を実証することが可能です。フォローオン開発では、申請対象のコンパニオン診断用試薬と、市販のコンパニオン診断用試薬との比較試験が必要となります。

特長

• 医薬品の臨床試験に参画しない
• 対応医薬品と同時には承認されない

Proregulationsの国際サービスチームは、国内外の規制対応および承認取得に関する豊富な経験に加え、幅広い臨床研究リソースを有しています。コンパニオン診断用試薬の製品開発およびグローバル登録（申請）において、当社がどのようにお客様をご支援できるかについては、お問い合わせください。