カナダにおけるAPIタイプI MFガイドライン

ドラッグ・マスター・ファイル（DMF）は米国で始まりました。現在ではカナダを含む複数の国がDMF制度を採用しており、原材料メーカーが営業秘密を保護しつつ、製剤メーカーがDMFに含まれる情報を参照できるようにしています。

カナダの医薬品市場は近年、堅調な成長を示しており、公衆衛生の確保のため医薬品の規制はHealth Canadaが所管しています。本稿では、カナダのAPI Type-I Master File（MF）の基礎情報、提出プロセスおよび要件についてご紹介します。

Type-I MFの概要

カナダのドラッグ・マスター・ファイルは任意提出（voluntary submission）であり、医薬品の成分、容器または包装材料に関する詳細情報をHealth Canadaに提供するものです。

カナダのDMF分類において、Type-I MFは有効成分マスター・ファイル（ASMF：Active Substance Master File）に該当し、原薬（API）、出発物質、中間体、ワクチン抗原、アルブミン等を含みます。

Type-I MFにより、原薬メーカーは知的財産および専有情報を保護しつつ、最終製剤メーカー等、医薬品承認プロセスに関与する他の関係者へ技術情報を提供できます。医薬品の登録・承認手続において、製薬企業はこれらの文書を引用し、自社製品が関連する品質基準および規制要件を満たすことを示すことが可能です。

製薬企業がHealth Canadaに医薬品登録申請を提出する際、MF内の関連情報を引用しますが、MFの詳細情報に直接アクセスすることはできません。Health CanadaはMFを直接審査し、申請書で参照された情報の正確性および十分性を確認します。

Type-I MFが必要となる場合

一般に、以下の場合には新規のType-I MF提出が必要となります。

有効成分が異なる場合
有効成分の塩、錯体、共結晶が異なる場合
有効成分の可溶化形または水和形が異なる場合
有効成分の異性体、または異性体混合物が異なる場合
有効成分の光学的に純粋なラセミ体
ラセミ混合物から得られる光学的に純粋なエナンチオマー
有効成分のエナンチオマー
新規かつ大幅に異なる合成ルートの導入（有効成分の規格が異なることにつながる場合）
異なる多形（物理化学的特性および／または薬物動態特性が大きく異なる場合）
その他、有効成分の物理化学的特性および／または薬物動態特性が大きく異なる結果となる変更
非無菌の有効成分における無菌性レベル
無菌有効成分の非無菌グレード
異なる動物由来の原材料の変更／追加（有効成分の安全性が実質的に変化した場合に限る）

Type-I MFの提出要否が不明な場合は、お問い合わせください。

Type-I MFの提出要件および提出方法

2020年1月1日以降、新規MFは構造および書式要件に基づき、eCTD形式で提出する必要があります。

MFの提出時期

MFは、当該MFを参照する医薬品申請（Drug Submission）、医薬品識別番号（DIN）申請、または治験届（CTA：Clinical Trial Application）の提出に先立ち、原則として2か月～1年の間に提出する必要があります。

MF登録の電子ファイルに含める内容

署名済みカバーシート
MF代理人委任状（該当する場合）
MF申請書
BSE/TSE声明書
CEPおよびCEP証明書（Type-I MFのみ）
アクセスレター（LoA：Letter of Access）

Type-I MFに含めるべき要素

「申請者セクション」（公開セクション）：MF保有者が非機密と判断する情報を含み、LoAとともに、通常は医薬品申請、DIN申請またはCTAの一部として申請者に提供されます。
「制限付きセクション」（機密部分）：MF保有者が機密と判断する情報を含み、Health Canadaへ直接提出されます。Health Canadaは法令に基づき、MFの制限付きセクションの機密性を保護します。
品質総括（QOS：Quality Overall Summary）のWordおよびPDFコピー
認証製品情報文書（CPID：Certified Product Information Document）のWord文書

MFの命名

Type-I MFでは、推奨名称としてAPIの一般名（例：国際一般名（INN））を用い、その後に社内のAPIブランド名、製法、コード等を付記します。

MFの受付および評価

Health CanadaがMFを受領すると、以下が行われます。

MF番号およびファイルIDの付与（新規MF登録の場合のみ）
情報・文書・様式が適切な形式で提出されていること、および事務手続が整備されていることの確認

MFは通常、医薬品申請、DIN申請またはCTAと併せて評価されます。MFの技術要件については、以下の該当ガイダンス文書をご参照ください。

(1) 品質（化学・製造）ガイダンス：新医薬品申請（NDS）および簡略新医薬品申請（ANDS）

本ガイダンスは、合成または半合成の医薬品原薬および関連製品に関するNDSおよびANDSの品質パート要件を詳細に示しています。新規・既存のAPIの双方に適用され、安定性、施設・設備、突発的病原体安全性評価、製造関連文書化を含む全側面を網羅します。国際的な医薬品規制調和に関する技術要件の枠組みにより推奨されるコモン・テクニカル・ドキュメント（CTD）-品質（CTD-Q）の形式に準拠しています。

(2) 付録－品質（化学・製造）ガイドライン：Q&A

本付録は、品質（化学・製造）ガイドラインに関するよくある質問への回答を提供します。一次および二次標準品のバリデーション、溶出試験結果の比較における類似性因子f2の意義、使用前に希釈を要する製剤の試験、分析試験施設におけるGMP適合の必要性、ならびに高リスクAPIおよび中間体の輸送を裏付けるデータ等を取り扱います。また、提案許容範囲（PAR：Proposed Acceptable Ranges）と併せて通常運転範囲（NOR：Normal Operating Ranges）の設定を求めるHealth Canadaの根拠についても説明しています。

(3) 品質（化学・製造）ガイダンス：医薬品の治験届（CTA）

本ガイダンスは、食品医薬品規則（Food and Drug Regulations）C.05部に規定される品質（化学・製造）の技術要件を詳細に示すことにより、提出者のCTA作成を支援します。治験の各相に応じた化学物質（chemical entities）の品質サマリーに関するリソースおよびテンプレートも含まれます。

(4) 認証製品情報文書（CPID）：化学物質（CPID-CE）

認証製品情報文書（CPID）は、物理的性状、製造情報、不純物、原薬の管理、安定性等、医薬品原薬に関する多様な詳細情報を提供します。また、医薬品製剤についても、組成、製造および製造工程管理を概説します。

これらの文書は、Health Canadaの医薬品申請に関する規制要件への適合性を確保するうえで極めて重要であり、医薬品の品質、製造および管理プロセスに関する期待事項を包括的に示しています。

Proregulationsは、知的財産および営業秘密を厳格に保護しながら、Type-I MFをHealth Canadaへ正確に、適時に、かつ安全に提出できるよう支援することに注力しています。当社サービスにご関心がある場合、または詳細が必要な場合は、お問い合わせください。