FDA 对临床试验受试者多样性的要求

受试者多样性对于提升临床试验的代表性至关重要，因为不同人群对药物或治疗的反应可能存在差异。自1993年以来，FDA陆续发布法规与指导原则以提高临床试验人群的多样性，并鼓励研究者纳入多元化受试者，包括不同种族、性别、年龄及社会经济背景。

确定需求与标准

两问法（Two-Question Format）

FDA建议申办方采用“两问法”，从族裔（ethnicity）与种族（race）两个维度综合考量多样性。

族裔（Ethnicity）

• 西班牙裔或拉丁裔：包括古巴人、墨西哥人、波多黎各人、南美或中美洲人，或其他具有西班牙文化或血统的人士，不论其种族为何。
• 非西班牙裔或拉丁裔

种族（Race）

• 美洲印第安人或阿拉斯加原住民：源自北美与南美（包括中美洲）的原住民或土著血统
• 亚裔：具有东南亚或南亚（例如柬埔寨、中国、印度、日本、韩国、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾、泰国、越南等）血统
• 黑人或非裔美国人：源自非洲任何黑人种族群体的后裔
• 夏威夷原住民或其他太平洋岛民：具有夏威夷、关岛、萨摩亚或其他太平洋岛屿血统
• 白人：具有欧洲、中东及北非血统

其他领域的支持

除申办方需履行相关工作外，临床试验多样性还需要社区的理解与支持，包括监管机构、产业界、机构审查委员会（IRB）、学术界及患者组织。

FDA亦在患者外展与教育方面采取措施，例如Drug Trials Snapshots（DTS）。该项目向消费者与医疗卫生专业人员提供简明信息，说明用于支持药品上市批准的关键临床试验中由哪些人群参与，使试验人群学特征更易为公众获取，并使与公众的沟通更加公开透明。

Drug Trials Snapshots信息包括：

• 试验设计
• 人口统计学特征（性别、种族、年龄与族裔）
• 对不同人群亚组的获益与风险总体评估

此外，FDA可能要求制药企业在药品上市前与上市后开展特定亚组分析，以评估药物在不同人群中的安全性与有效性。

相关法规与指导原则

01. Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs，1993年7月

在1993年之前，多数女性患者被排除在临床试验之外，主要原因是FDA于1977年建议将任何可能怀孕者排除在药物早期研究之外，以尽量降低对胎儿的潜在风险。

直到1993年9月FDA发布该指导原则后，这一现象才开始改善。

在FDA发布该指导原则的前一个月（1993年8月），《NIH振兴法案》（NIH Revitalization Act）通过，明确要求在NIH资助的生物医学研究中纳入女性与少数族裔，以提高女性与少数族裔在临床试验中的代表性。

02. ICH E7：支持特殊人群用药研究——老年人群（Geriatrics），1994年8月

随着社会老龄化，老年人用药需特别关注其基础疾病、合并用药以及不可避免的药物-药物相互作用风险。在此背景下，ICH制定了老年人用药研究相关指南。对于在老年人群中广泛使用的药物，应在所有年龄组（包括老年人）开展研究，且临床试验应在能够代表未来实际用药人群的受试者中进行。

该指南规定老年人年龄范围为65岁及以上，并应尽量纳入75岁及以上患者。临床方案通常不应人为设定上限年龄，且不应在不必要的情况下排除合并其他疾病的患者。用药人群年龄越高，研究中纳入更高龄受试者的必要性可能越大。

此外，FDA还就如何在临床数据与申报资料中呈现老年人群的临床用药经验、如何在特殊人群中开展药代动力学研究、药效学/剂量-效应研究以及药物-药物相互作用研究提出建议。

03. E5：族群因素对境外临床数据可接受性的影响（Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data），1998年6月

本指南旨在在为患者提供药物获益证据的同时，要求充分评估种族因素的影响。

E5将族群因素定义为与人群遗传与生理（内源性）特征以及文化与环境（外源性）特征相关的因素，并建议用于评估族群因素对药物疗效影响的基本框架。

04. 《食品药品监督管理局安全与创新法案》（FDASIA），2012年

FDASIA于2012年由国会通过，要求FDA在药品、生物制品与医疗器械的上市申请中审查种族与族裔亚组数据，并向公众公开其审查结果。

05. 临床试验中种族与族裔数据的收集（Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials），2016年10月

该指导原则草案最初于2014年发布，阐述了FDA对在美国境内及境外开展的、受FDA监管药物临床试验中采用标准化方法收集与报告种族与族裔数据的期望与建议。

FDA期望申办方纳入能够反映临床相关人群人口统计学特征（年龄、性别、种族与族裔）的受试者。临床相关亚人群参与不足和/或数据分析不完整，可能导致安全性与有效性信息不足，并最终反映在该产品的说明书中。因此，建议对年龄、性别、种族与族裔采用标准化术语，以确保从各亚组收集的数据质量一致。

该指南建议申办方尽早与FDA讨论纳入临床相关亚组的计划，通常不晚于EOP2会议。

在评估药物治疗时需考虑潜在的种族与族裔差异：

• 患病率
• 诊断与治疗模式
• 既往研究纳入的亚组
• 安全性或有效性方面任何具有临床意义的亚组差异

06. 提升临床试验人群多样性——入排标准、入组实践与试验设计（Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations-Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs），2020年11月

FDA建议申办方采取多种方法拓宽临床试验入组资格标准，以确保研究人群更能反映临床实践中可能使用该药物的患者人群。

在富集试验策略方面，可针对特定人群进行纳入，从而更易证明药物的可能效应。通过确保受试者具有特定疾病程度、特定疾病亚型或遗传标志物，富集策略可提高试验显示潜在疗效的可能性。

预后富集（Prognostic enrichment）纳入更可能达到研究终点或病情更严重的受试者，从而减少显示效应所需的试验样本量。

预测富集（Predictive enrichment）是指基于受试者的遗传、病理或生理特征选择最可能对试验药物产生反应的受试者，以提高试验效率。

受试者参与临床试验还可能面临以下困难：

• 需要受试者频繁前往特定研究中心的试验可能增加患者负担，尤其是老年人、儿童、残障人士及认知障碍者（其可能需要交通出行或护理协助），以及来自农村或偏远地区的患者。
• 经济成本（如差旅、误工等）可能降低参与意愿，且试验随访可能干扰患者及其照护者的工作与生活。
• 对已规律接受现有医疗照护的个体而言，额外的研究随访可能在心理、身体与经济方面造成负担，不利于受试者招募。
• 部分人群对临床研究的不信任也可能影响受试者招募。

07.（指导原则草案）多样性计划：提高临床试验中来自代表性不足的种族与族裔人群参与者的入组（Diversity Plans to Improve Enrollment of Participants from Underrepresented Racial and Ethnic Populations in Clinical Trials），2022年4月

该指导原则草案旨在确保多元化的临床试验参与能够提升总体人群安全性与有效性证据生成的可靠性。本指南是在2016年关于收集与报告种族与族裔人群数据指导原则基础上的进一步扩展。

FDA建议申办方在药物研发过程中尽早提交“种族与族裔多样性计划”。FDA认为该计划是产品开发方案的重要组成部分，并建议申办方在关键里程碑会议节点（通常为EOP2会议）与FDA就该计划进行沟通。

本指南旨在就如何制定多样性计划向申办方提供建议，并明确FDA对计划内容与格式的部分基本要求。指南建议IND持有人在年度报告中纳入该项目，并按年龄组、种族与性别列示拟纳入人数以及截至目前已进入临床研究的人数。

此外，FDA要求申请人在NDA申报中按性别、年龄与种族提供有效性与安全性数据，并应明确特定亚组所需的剂量或给药方案。

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