伴随诊断对于其配套用药的安全性与有效性至关重要，并可加速个体化药物研发进程。本文将介绍体外伴随诊断试剂的历史沿革、开发策略以及全球监管要求与政策，为体外诊断器械行业提供参考。
伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）是体外诊断（IVD）的一个细分领域，属于一类体外诊断器械，可为特定药物的使用提供与安全性和有效性相关的重要信息。
伴随诊断需与治疗产品联合使用（包括同类治疗产品），并在诊断器械及相应药物的说明书/标签中明确规定其联合使用方式。
2014年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布《体外伴随诊断器械：面向行业与FDA工作人员指南》最终正式版，首次明确提出并系统阐述了伴随诊断的概念。
1998年，FDA批准首个伴随诊断产品Herceptin-HER2。迄今为止，FDA共批准57款伴随诊断试剂盒，其中肿瘤相关适应证占93%。肿瘤多由基因突变导致，凸显了伴随诊断的价值。样本类型方面，福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本占比69%，血液样本占比呈逐步上升趋势。
FDA已批准的伴随诊断主要基于以下方法学（包括但不限于）：
伴随诊断产品在以下方面对相关治疗产品的安全、有效使用具有关键作用：
1998：HercepTest
首个获批的伴随诊断，由Dako（安捷伦科技）开发，用于检测并分析HER2基因过表达，辅助判断乳腺癌患者是否适合接受赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗。
2004：EGFR检测
FDA批准罗氏Cobas EGFR伴随诊断试剂，用于判断非小细胞肺癌患者是否适合接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。
2010：BRAF V600E检测
FDA批准罗氏Cobas BRAF V600E伴随诊断试剂，用于判断黑色素瘤患者是否适合使用BRAF抑制剂Zelboraf（维莫非尼）。
2011：KRAS突变检测
KRAS基因突变检测用于评估结直肠癌患者对Erbitux（西妥昔单抗）和Vectibix（帕尼单抗）的治疗反应。
2012：ALK融合基因检测
FDA批准Vysis ALK Break Apart FISH伴随诊断试剂，用于判断非小细胞肺癌患者是否适合接受克唑替尼（Xalkori）治疗。
2013：FoundationOne CDx
Foundation Medicine推出FoundationOne多基因检测panel，用于肿瘤精准治疗。
2017：FDA批准首个NGS基因panel
FoundationOne CDx获FDA批准，成为首个用于肿瘤伴随诊断的NGS基因检测panel。
2018：MSK-IMPACT
由MSK开发的MSK-IMPACT伴随诊断试剂获FDA批准，用于覆盖344个基因的多基因检测。
在全球伴随诊断市场中，FDA是起步最早、发展最快、监管文件最为完备且审批路径最清晰的药品/器械监管机构，因此美国的监管经验具有重要参考价值。
伴随诊断主要有三种开发路径：共同开发（co-development）、桥接（bridging）与跟随开发（follow-on）。
FDA鼓励伴随诊断试剂企业与药物发现及开发企业紧密协作，通过共同开发实现伴随诊断试剂与其配套药物的同步获批，从而以更经济的方式完成上市。
共同开发是指伴随诊断试剂与配套药物的开发过程完全同步，并基于临床试验数据相互验证；该路径也是构建伴随诊断临床证据最有力的方式。
有效开展伴随诊断试剂与治疗药物的共同开发，通常需要对两类产品的开发项目进行协同管理，并与所有相关的FDA审评部门开展沟通互动。
关于共同开发的更详细指南，点击此处。
特点
若申报的伴随诊断试剂与关键有效性临床试验所使用的临床试验检测方法（Clinical Trial Assay，CTA）不一致，FDA要求开展桥接研究。
通过对原临床试验样本进行检测分析，证明两种方法具有高度相似的性能特征。
桥接开发策略的一般流程：
使用拟申报的伴随诊断产品对CTA阳性与CTA阴性样本进行复测
评估伴随诊断与CTA的一致性
将CTA的临床数据桥接至伴随诊断产品
特点
若伴随诊断企业缺乏药企合作伙伴，或初始临床试验所用样本不可获得，可采用跟随开发路径以证明分析性能。跟随开发通常需要将拟申报的伴随诊断试剂与已上市的伴随诊断试剂开展对比研究。
特点
Proregulations国际服务团队在国内外法规合规与注册审批事务方面经验丰富，并拥有广泛的临床研究资源。欢迎联系我们，了解我们如何协助客户开展伴随诊断试剂的产品开发与全球注册申报。
